Reklama
Reklama

O interpretácii medicínskych testov a o plošnom testovaní na covid-19: Čo na to pán Bayes?

Počet zobrazení: 1893

Už dávnejšie som si všimol jeden paradox: Odborníci sú si väčšinou vedomí silných a slabých stránok záverov zo svojich odborov, ale v prípade záverov z iných odborov zvyknú byť už menej kritickí. Napríklad dobrý patológ pozná úskalia diagnostiky chorôb vo svojom odbore a uvedomuje si, že pri niektorých diagnózach zostáva neistota, ale ak číta napríklad výsledky štúdie od farmakológa, ktorý vyvíja novú modernú liečbu, neistoty výsledkov a záverov vníma oveľa menej alebo vôbec nie. A podobne, farmakológ sa plne spoľahne na diagnostické závery patológa a berie ich vo svojej práci za bernú mincu, pričom si často neuvedomuje obmedzenia a neistoty s nimi spojené. Je to zrejme tým, že čím menej o niečom vieme, tým väčší priestor nám zostáva pre ilúzie. Teraz by som sa chcel dostať k pomerne rozšírenej ilúzii pri hodnotení medicínskych testov a rozobrať ju na konkrétnom príklade antigénového testovania celej populácie na prítomnosť vírusu SARS-CoV-2 vo výteroch z nosohltanu.

Princíp hodnotenia medicínskych testov je založený na Bayesovej teoréme. Aj keď nie každý, kto profesionálne hodnotí výsledky medicínskych testov túto teorému pozná, mnohí ju pri svojej práci intuitívne používajú bez toho, aby si to uvedomovali. Avšak tí, ktorí interpretujú výsledky medicínskych testov bez jej vedomého alebo nevedomého zohľadnenia, majú šancu dopúšťať sa za istých okolností diagnostických omylov.

Bayesova teoréma aplikovaná na hodnotenie medicínskych testov je neintuitívna, čo znamená, že patrí k tým pravdám, ku ktorým sa iba ťažko dopracujeme pomocou „sedliackeho rozumu“. Ide totiž o princíp, ktorého pochopenie a používanie si vyžaduje vedomosti o tom, ako funguje veda. Aj v dnešných časoch tzv. „vedomostnej spoločnosti“, keď si mnohí myslia, že si vystačia s vlastným rozumom a s internetom, stále existujú sféry, do ktorých sa dá dopracovať iba náročným štúdiom a dlhoročnou odbornou prácou.

bayes_teorema.jpg
Matematická reprezentácia Bayesovej teorémy ako dekorácia z neónových svetiel.
Autor: Mattbuck.  <https://en.wikipedia.org/wiki/Bayes%27_theorem#/media/File:Bayes'_Theorem_MMB_01.jpg>

Bayesova teoréma nám umožňuje určiť pravdepodobnosť, že osoba, ktorá má pozitívny výsledok testu, naozaj má testované ochorenie alebo stav, a tiež pravdepodobnosť, že osoba, ktorá má negatívny výsledok testu, naozaj nemá ochorenie alebo stav, ktorého prítomnosť sa testovala. Z laického pohľadu by sa dalo očakávať, že tá pravdepodobnosť bude v obidvoch prípadoch 100%, čo by znamenalo, že pozitívny i negatívny výsledok testu majú vždy pravdu. Skutočnosť je však iná, a tu by som chcel zdôrazniť, že rozdiel medzi ideálnym stavom a realitou nesúvisí iba s kvalitou použitých testov, ale aj s inými faktormi, ktoré rozvediem v ďalších odstavcoch.

Podľa Bayesovej teorémy je pravdepodobnosť skutočnej prítomnosti ochorenia pri pozitívnom výsledku testu závislá jednak od výkonnosti testu (t. j. od kvality testu), a jednak od pred-testovej pravdepodobnosti, že testovaná osoba mohla mať ochorenie, na ktoré bola testovaná. Inými slovami, aby sme mohli veriť pozitívnemu výsledku testu, museli by sme použiť test s dobrou výkonnosťou („kvalitný test“) a museli by sme testovať jedinca, ktorý nemá veľmi nízku pred-testovú, resp. apriórnu pravdepodobnosť ochorenia. Tú prvú podmienku považuje takmer každý za samozrejmú, ale s tou druhou podmienkou je to už horšie. V bežnom živote si neuvedomujeme, že aj najlepší test môže dať s veľkou pravdepodobnosťou falošnú diagnózu, ak bola pravdepodobnosť ochorenia u testovaného subjektu od počiatku mizivá.

Môžeme si to priblížiť na hypotetickom príklade. Ak ste farmár a vašu zdravo vyzerajúcu kravičku dal veterinár „len zo zvedavosti“ otestovať na mor hovädzieho dobytka („rinderpest“), a test vyšiel pozitívny, potom pravdepodobnosť, že vaša kravička má mor hovädzieho dobytka, je aj pri takom pozitívnom výsledku prakticky nulová a to aj v prípade kvalitného diagnostického testu. Je to preto, lebo pred-testová pravdepodobnosť tohto ochorenia bola tiež prakticky nulová. Mor hovädzieho dobytka bol totiž v roku 2011 oficiálne celosvetovo eradikovaný a táto choroba sa už nikde nevyskytuje. Pokiaľ nie ste popri farmárčení náhodou aj virológ, ktorý pracuje na vedľajší úväzok v jednom z mála špičkových laboratórií, ktoré môžu stále pracovať s týmto vírusom, potom je naozaj pred-testová pravdepodobnosť ochorenia vašej kravičky prakticky nulová a pozitívny výsledok takého testu by bol úplne irelevantný (poznámka: tento scenár je iba hypotetický a netvrdím, že sa niečo také stalo, alebo že by sa mohlo stať). Takže o interpretácii pozitívneho alebo negatívneho výsledku testu nerozhoduje iba samotná kvalita testu, ale aj odôvodnenosť jeho použitia, ktorá súvisí s apriórnou pravdepodobnosťou výskytu testovanej choroby alebo stavu.

Ešte predtým, ako sa dostaneme k hodnoteniu výsledkov posledného plošného testovania antigénovým testom na SARS-CoV-2, si potrebujeme ujasniť niektoré pojmy a charakteristiky určujúce výkonnosť (kvalitu) medicínskeho testu. Osoby, ktoré majú skutočne prítomné ochorenie alebo stav, na ktorý testujeme, môžu mať v danom teste buď pozitívny výsledok („správne pozitívni“, SP), alebo negatívny výsledok („falošne negatívni“, FN). A podobne, osoby, ktoré v skutočnosti nemajú prítomné ochorenie, alebo stav, na ktorý testujeme, môžu mať buď negatívny výsledok („správne negatívni“, SN), alebo pozitívny výsledok („falošne pozitívni“, FP).

Kvalitu medicínskeho testu určuje jeho senzitivita (Se) a špecificita (Sp). Senzitivita predstavuje podiel počtu chorých, ktorí mali pozitívny výsledok testu k počtu všetkých chorých, ktorí boli testovaní. Vyjadriť ju môžeme takto: Se=SP/(SP+FN). Všimnite si, že počet všetkých chorých osôb v menovateli zahŕňa aj choré osoby s pozitívnym výsledkom testu aj choré osoby s negatívnym výsledkom testu. Je zrejmé, že kvalitný test má mať vysokú senzitivitu, t. j. schopnosť odhaliť čo najviac chorých medzi testovanými chorými osobami.

Špecificita predstavuje podiel počtu zdravých, ktorí mali negatívny výsledok testu k počtu všetkých zdravých, ktorí boli testovaní. Vyjadriť ju môžeme vzťahom: Sp=SN/(SN+FP). Kvalitný test by mal mať čo najvyššiu špecificitu, čo znamená, že by mal dávať negatívny výsledok u čo najväčšieho počtu zdravých osôb. Ideálne testy by mali mať 100% špecificitu a tiež 100% senzitivitu, ale v reálnom svete je to (rovnako ako zo všetkým) trochu inak.

Antigénové testy, ktoré boli podľa médií použité pri plošnom testovaní na Slovensku, majú podľa nemeckej štúdie vykonanej na vzorke 1259 prípadov senzitivitu 76.6% (resp. 0.766) a špecificitu 99.3% (resp. 0.993) [1]. Z týchto údajov sa dajú vypočítať ďalšie dôležité charakteristiky kvality testu, ktoré v sebe kombinujú senzitivitu aj špecificitu, a ktoré sa označujú ako pozitívny pravdepodobnostný pomer (LR+) a negatívny pravdepodobnostný pomer (LR-). LR+ je pomer pravdepodobnosti pozitívneho výsledku testu u osoby s chorobou a pravdepodobnosti pozitívneho výsledku u osoby bez choroby. Pre LR+ platí vzťah: LR+ = Se/(1-Sp).  LR- je pomer pravdepodobnosti negatívneho výsledku testu u osoby s chorobou a pravdepodobnosti negatívneho výsledku u osoby bez choroby. Pre LR- platí vzťah: LR- = (1-Se)/Sp. Pre antigénový test na SARS-CoV-2 použitý pri slovenskom plošnom testovaní môžeme tak odhadnúť pozitívny pravdepodobnostný pomer LR+ = 109.4 a negatívny pravdepodobnostný pomer LR- = 0.236

A teraz prichádza múdrosť Bayesovej teorémy: Šanca choroby v prípade pozitívneho výsledku testu je rovná súčinu pozitívneho pravdepodobnostného pomeru (LR+) a pred-testovej šance choroby u osoby, ktorá bola testovaná. Šanca je len ináč vyjadrená pravdepodobnosť a môžeme ju predstaviť takto: Pravdepodobnosť, že nám pri jednom hode hracou kockou padne číslo 6 je 1/6 (jeden priaznivý výsledok z celkového počtu šiestich výsledkov), zatiaľ čo šanca, že nám padne číslo 6 je 1:5, resp. 1/5 (jeden priaznivý výsledok k piatim nepriaznivým výsledkom).

Aká je pred-testová šanca choroby na Slovensku? Podotýkam, že pod chorobou teraz pracovne myslíme skutočnú prítomnosť antigénu vírusu SARS-CoV-2 vo výtere z nosohltanu bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť príznakov ochorenia. Táto pozitivita sa často prezentuje ako dôkaz infekčnosti, t. j. potenciálnej schopnosti pozitívnej osoby prenášať infekciu na vnímavé kontakty. Odpoveď na otázku o pred-testovej pravdepodobnosti choroby na Slovensku nám dáva samotný výsledok plošného testovania. Podľa medializovaných údajov “do skríningového plošného testovania sa na ochorenia COVID-19 v termíne od 18. do 26. januára zapojilo 2 949 017 ľudí. Pozitívny výsledok malo 36 547 z nich, čo predstavuje 1,24 percenta” [2].

Ak by bol použitý test 100% senzitívny a 100% špecifický, potom by sme odôvodnene verili, že počet správne pozitívnych (SP) je 36 547 a počet správne negatívnych (SN) je 2 912 470. Ale z toho, čo sme si vysvetlili v predchádzajúcich odstavcoch, a s použitím údajov z nemeckej štúdie hodnotiacej kvalitu testu, môžeme po vyriešení sústavy rovníc o štyroch neznámych dospieť k nasledujúcim odhadom počtu osôb: Správne pozitívni (SP)=16 051; falošne pozitívni (FP) = 20 496; správne negatívni (SN) = 2 907 518; falošne negatívni = 4 952. Keďže za skutočne pozitívnych môžeme považovať správne pozitívnych a falošne negatívnych, čo spolu predstavuje 21 003 osôb, skutočné percento pozitivity v slovenskej populácii predstavuje 0.71% a nie medializovaný údaj 1,24%, ktorý by platil iba ak by sme naivne verili na 100% senzitivitu a 100% špecificitu tohto testu. Túto korigovanú hodnotu 0,71% môžeme považovať za odhad prevalencie ochorenia v populácii, ako aj za pred-testovú pravdepodobnosť toho, že náhodne vybraný človek na Slovensku mal v čase 18.-26. januára 2021 skutočne prítomný vírusový antigén vo výtere z nosohltanu. Zdôrazňujem, že je to pravdepodobnosť pre náhodného človeka z celej populácie, lebo pravdepodobnosť v špecifických skupinách ľudí by už bola iná. Napríklad v skupine osôb s horúčkou a kašľom, ktorým ešte nebol vykonaný test, by bola pred-testová pravdepodobnosť vyššia ako tých 0,71%

Tí, ktorí vydržali čítať až doteraz, sa v ďalších riadkoch dozvedia ako by sa mali podľa pána Bayesa (a podľa všetkých vedcov a zdravotníkov, ktorí tomu rozumejú) interpretovať pozitívne a negatívne výsledky z plošného testovania.

Pred-testová pravdepodobnosť ochorenia 0,71% sa dá prepočítať na pred-testovú šancu 0,0072. Po vynásobení tejto pred-testovej šance hodnotou LR+ = 109.4 dostaneme šancu ochorenia pri pozitívnom výsledku testu 0,79, čo zodpovedá pravdepodobnosť asi 44,1%. Na druhej strane však šanca pre skutočnú neprítomnosť vírusového antigénu u testovanej osoby s negatívnym výsledkom testu bude rovná pred-testovej šanci negatívneho výsledku v SR (139,8) vynásobenej LR- (0,236), čo dáva hodnotu 33 a z nej môžeme vyjadriť pravdepodobnosť ako 97,1%. Stručne zhrnuté, osoba s pozitívnym výsledkom testu pri poslednom plošnom testovaní v SR mala pravdepodobnosť skutočnej prítomnosti antigénu SARS-CoV-2 iba asi 44% a osoba s negatívnym výsledkom testu mala pravdepodobnosť skutočnej neprítomnosti vírusového antigénu asi 97%.

Prečo je tomu tak? Je potrebné uvedomiť si, že výskyt covidu-19 v celej populácii SR je relatívne malý – iba asi 0,7%. Relatívne malý výskyt myslím vo vzťahu k interpretácii výsledkov testu a nie vo vzťahu k hodnoteniu epidemiologickej závažnosti, ktorá je v skutočnosti vysoká. To znamená, že na 1000 ľudí pripadá 993 ľudí skutočne negatívnych a 7 ľudí skutočne pozitívnych a tým pádom máme príležitosť 993x sa pomýliť u negatívnych a nesprávne ich označiť za pozitívnych, ale iba 7x príležitosť pomýliť sa u pozitívnych a  chybne ich označiť ako negatívnych. Rozdiel príležitostí pre omyl u skutočne negatívnych a skutočne pozitívnych osôb zodpovedá aj za neočakávane malú informatívnu hodnotu pozitívnych výsledkov antigénových testov pri poslednom plošnom testovaní v SR.

Teraz si môžeme položiť otázku za akých okolností by mohlo mať plošné testovanie takýmto testom zmysel a odpoveď nájdeme opäť pomocou Bayesovej teorémy. Aká by musela byť pred-testová pravdepodobnosť, aby sme mohli veriť pozitívnemu výsledku testu aspoň na 90%?  S použitím predchádzajúceho postupu vypočítame z šance po  teste 9 potrebnú šancu pred testom 9/109,4=0.0823, ktorá zodpovedá prevalencii ochorenia 7,6%. Takže na to, aby sa dalo dôverovať pozitívnym výsledkom pri plošnom testovaní aspoň na 90%, muselo by sa také testovanie uskutočniť v populácii, v ktorej by sa covid-19 vyskytoval zhruba 10-krát častejšie ako tomu bolo v SR v čase zatiaľ posledného plošného testovania.

Pre porovnanie, v najpostihnutejších okresoch na Orave a v okrese Bardejov sa pri pilotnom testovaní vykonanom 23.10.-25.10. 2020 označilo za pozitívnych 5 594 jedincov z celkového počtu 140 945 testovaných osôb [3]. Pri zohľadnení senzitivity a špecificity testu vychádza pre vtedajšiu prevalenciu covidu-19 v uvedených regiónoch hodnota 4,3%. Z nej sa dá odhadnúť pravdepodobnosť skutočnej pozitivity u osôb s pozitívnym výsledkom testu na 83%. To znamená, že počas pilotnej fázy plošného testovania v najpostihnutejších regiónoch sa pozitívnym výsledkom testov dalo veriť podstatne viac ako pozitívnym výsledkom pri poslednom plošnom testovaní v januári 2021.

Dostávame sa tak k jadru problému: Testovanie v podmienkach nízkej prítomnosti ochorenia v populácii vedie aj pri kvalitných testoch k veľkému počtu falošne pozitívnych výsledkov. Aby bol pozitívny výsledok dôveryhodnejší, musel by byť covid-19 podstatne rozšírenejší v populácii, alebo by sme museli testovať iba vybrané skupiny s vyššou apriórnou pravdepodobnosťou ochorenia, napríklad symptomatické osoby s príznakmi respiračných infekcií. V konečnom dôsledku to je aj účel, na ktorý sa ten test odporúča používať. A vďaka pánovi Bayesovi teraz vieme určiť aj to v akej populácii by plošné testovanie mohlo mať zmysel.

bayes.gifTHOMAS BAYES (1701 - 1761)
bol anglický štatistik, filozof a duchovný,
ktorého najväčší prínos pre ľudské poznanie –
Bayesova teoréma – bol predstavený
Royal Society až po jeho smrti, v roku 1763.

Portrét neznámeho autora.  

 

 

 

 

 

Záujemcom, ktorí chcú vedieť viac o hodnotení výsledkov testov s použitím Bayesovej metódy odporúčam knihu Stephena H. Jenkinsa „Ako funguje veda. Hodnotenie dôkazov v biológii a medicíne” a zvlášť jej 3. kapitolu.
Slovenský preklad knihy vyšiel vo vydavateľstve PRO, s. r. o. v roku 2012 (ISBN 978-80-89057-32-0).

Poznámka: Autor je zahraničný biomedicínsky vedec a epidemiológ


Použité zdroje:

1. Standard Q COVID-19 Ag Test, SD BIOSENSOR. Ref. Q-NCOV-01G. [cit. 2021-02-06]. URL: <https://www.who.int/diagnostics_laboratory/eual/201019_final_pqpr_eul_0563_117_00_standard_q_covid19_ag_test.pdf?ua=1>

2. Plošné testovanie na Covid-19. [cit. 2021-02-06]. URL: <https://domov.sme.sk/t/8497/celoplosne-testovanie-na-covid-19>

3. Definitívne výsledky testovania na Orave a v Bardejove. Premiér avizuje celoplošné testovanie. [cit. 2021-02-06]. URL: https://www.aktuality.sk/clanok/834154/koronavirus-definitivne-vysledky-testovania-na-orave-a-v-bardejove-premier-avizuje-celoplosne-testovanie.

Facebook icon
YouTube icon
RSS icon
e-mail icon
     
Reklama
Reklama

Blogy a statusy

Reklama
Reklama
Reklama